Дисулфирам и Нератиниб, изследвани за евентуално лечение и на COVID-19

Химици от Университета по икономика и Института по органична химия „Зелински“ прилагат метода на молекулното моделиране, чрез който откриват, че две популярни лекарства могат да бъдат ефективни и в борбата с SARS-CoV-2. Става въпрос за Дисулфирам (disulfiram), използван за лечение на алкохолизъм, и Нератиниб (neratinib) - експериментален медикамент при лечение на рак на гърдата.

Резултатите от изследването им бяха публикувани преди броени дни, на 4 август 2020 г., в специализираното списание „Mendeleev Communications“.

В потенциалното лечение срещу коронавирус трябва да се включат структурните елементи на вируса, които са по-малко податливи на мутация. Ако лекарството е ефективно за променящ се елемент или характеристика на вирусната молекула, то ще спре да действа в момента, в който той мутира. За устойчива и по-трудно променяща се счита протеазата M pro (вид протеини) на вируса  SARS-CoV-2.

Освен че е устойчива на мутации, M pro играе важна роля и при репликацията на вируса, което означава, че неговото инхибиране (тоест блокирането на функцията му) може да забави и дори напълно да спре разпространението му в организма.

Докинг техника при откриване на ефикасно лекарство срещу коронавирус

Докингът е популярен и сравнително опростен метод за моделиране позите на свързване между протеините и техните лиганди. Той се прилага основно в лекарствения дизайн. В конкретния случай лиганд е определено лекарство, а втората молекула играе ролята на рецептор (или активна страна) на протеина M pro, който се изследва. Ефективният медикамент се свързва с активната страна посредством ковалентно свързване, което нарушава функцията на ензима или направо го разрушава. За съжаление класическата докинг техника не може да се приложи при SARS-CoV-2.

За да се справи с този проблем, изследователският екип решава да използва  „on-top“ докинг - метод, до който стигат малко преди избухването на пандемията.

Игор Свитанко, автор на публикацията и професор в институт „Зелински“, споделя: „Решихме да не се фокусираме върху активната страна, за която стана дума по-горе, а да изследваме цялата повърхност на протеина M pro, като включваме различни медикаменти. Разчитахме на това, че сложните изчислителни техники накрая ще ни възнаградят с полезни за целта „докинги“. Учените използват пространствения модел на SARS-CoV-2 Mpro, създаден през януари 2020.

Потенциалните медикаменти са избрани от базата данни на лекарствата, одобрени от Агенцията за контрол на храните и лекарствата в САЩ. Самите алгоритми, включени в моделирането, са разработени от химиците.

Данните от молекулното моделиране разкриват, че лекарства, съдържащи сяра, са с необичайно ефективен лиганд в активния център на протеазата M pro на вируса SARS-CoV-2, но само дисулфирам 4 успява да се свърже стабилно.

Дисулфирам

Въпросният медикамент се предписва най-вече за лечение на алкохолизъм. Дисулфирам се бори с коронавируса SARS-CoV-2 по два начина. Както по-рано демонстрираха учени с инвитро процедура върху два коронавируса - SARS и MERS, дисулфирам е ковалентен инхибитор. Като допълнение, той атакува някои симптоми на COVID-19 като например намаленото количество от изключително важния антиоксидант глутатион. Неговият недостиг изостря и задълбочава сериозно проявите на болестта.

Нератиниб

Руският екип е първият, който насочва вниманието и към още един медикамент – нератиниб, тирозин киназен инхибитор. Химиците смятат, че той също може да се окаже ефективен в борбата с вируса SARS-CoV-2. През 2017 година лекарството беше одобрено като експериментално при лечение на рак.
Моделирането показва, че и двата потенциални инхибитора на M pro протеазата на коронавируса най-вероятно са ковалентни. Например, дисулфирам може да блокира ензимната дейност на M pro, докато свързването на нератиниб подсказва, че е възможно ковалентно взаимодействие, подобно на това при ковалентните пептидни инхибитори.

Тестовете са проведени на 27 юли 2020 г. в сертифицираната американска лаборатория „Reaction Biology Corp.“. Резултатите от тях са в полза на дисулфирам, който наистина инхибира проетина M, докато второто вещество – нератиниб, също проявява активност, но не достатъчна, за да се използва за клинични цели. Плановете на екипа за остатъка от 2020 и 2021-а включва молекулно моделиране за лечение на болести, които застрашават сериозно здравето на хората, но все още не са силно разпространени.