Нова форма за лечение на пациенти с болест на Александър преминава към изпитания върху хора

Болестта на Александър е прогресивно и рядко неврологично нарушение, за което все още няма утвърден метод за лечение. Ново изследване на учени от Университета на Уисконсин в Мадисън върху лабораторни плъхове разкрива, че малки ДНК части, наречени антисенс олигонуклеотиди, успяват да подобрят значително тяхното състояние.

Според Трейси Хагман, която ръководи изследването заедно с Алби Месинг, почетен професор по сравнителни бионауки и създател на лабораторията за проучвания върху болестта на Александър, откритието може да се окаже ключово за медицината и живота на болните с рядкото заболяване. Още преди 20 години Месинг и Майкъл Бренър от университета на Алабама откриват кой е генът, който го отключва.

Характерно за хората с болест на Александър е, че мозъкът и главата им са уголемени. Те също така страдат от пристъпи, скованост в крайниците и интелектуален дефицит. Симптомите се дължат на увреждане на бялото вещество в мозъка и, за съжаление, преди тяхната проява, диагностицирането на нарушението е почти невъзможно.

В новото изследване, публикувано на 17.11.2021 г. в списание „Science Translational Medicine“, са представени предварителни данни от клинично изпитване, което се провежда в момента от компанията „Ionis Pharmaceuticals“.

Функция на антисенс олигонуклеотидите

С помощта на фармацевтите екипът на Хагман и Месинг разработва нова форма на лечение, ключова роля в което играят малки ДНК участъци, наречени антисенс олигонуклеотиди*. Те успяват да разпознаят иРНК в клетките на болни лабораторни плъхове, която трябва да бъде унищожена, така че да не й позволят да произвежда някои протеини.

При болестта на Александър се наблюдава образуването на неправилни протеинови струпвания, известни като фибри на Розентал. Те са резултат от мутацията на ген, който произвежда протеина GFAP. Учените все още изследват връзката между GFAP струпванията и увреждането на бялото мозъчно вещество, но са категорични, че промените в протеина са причина за отключване на заболяването при почти всички пациенти.

Предишни изследвания, проведени от същия екип върху лабораторни мишки (не плъхове), бяха публикувани преди 3 години, като те също откроиха важната роля на антисенс олигонуклеотидите, които намаляват производството на протеина GFAP и водят до изчистването на фибрите на Розентал. Тъй като обаче животните са имали слабо изразени симптоми, за експертите се оказва невъзможно да оценят ефекта от лечението.

Няколко години по-късно екипът успява да разработи нов животински модел, който по-точно пресъздава увреждането на бялото мозъчно вещество и физическите симптоми, наблюдавани при хората. Той дава възможност и за по-прецизна оценка на ефективността на лечението с антисенс олигонуклеотиди.

Хагман уточнява: „Болестта на Александър се счита за левкодистрофия, която причинява увреждане на бялото вещество, без обаче това да води до външни прояви или двигателни нарушения при лабораторните мишки. Затова решихме този път да изберем плъхове, при които клиничните симптоми са много по-забележими и сходни до тези при хората.“

Новата терапия като средство за превенция и лечение

Когато лечението с антисенс олигонуклеотиди започва още преди животните да са развили каквито и да било признаци, те се повлияват толкова добре, че не се различават по нищо от здравите модели. Добрата новина е, че дори когато терапията започне по-късно, при силно изявени симптоми и влошено състояние, ефектът е впечатляващ. Не само че се наблюдава подобрение, но и частично възстановяване на увреденото бяло мозъчно вещество.

Според Трейси Хагман „антисенс олигонуклеотидите, които изчистват GFAP струпванията (фибри на Розентал), могат да се използват успешно както в ранна фаза, преди пациентът да се е влошил твърде много, така и на много по-късен етап.“ С други думи, те могат да служат едновременно като средство за превенция и лечение.

Експертът се надява терапията да спре прогреса на болестта и при хората, макар че би било още по-добре, ако успее да обърне нейния ход и да минимизира някои от уврежданията.

Откритията на екипа не само ще послужат за бъдещи клинични проучвания, но и ще помогнат на учените да разгледат нови и непознати аспекти на заболяването, какъвто е например връзката между мутациите на GFAP протеина и бялото мозъчно вещество при бозайници.

За да стигнат дотук, Месинг и колегите му посвещават 25 години от своята кариера. Хагман споделя: „Благодарение на отдадеността и упорития труд на целия екип ние научихме повече за болестта на Александър и сме изправени пред ново предизвикателство, което обаче може да спаси живота на нашите пациенти.“ 

* Tracy Hagmann, Berit Powersni_Hsuan Lin, Seth Hannah et al. Antisense therapy in a rat model of Alexander disease reverses GFAP pathology, white matter deficits and motor impairment. Science Tranlsational Medicine. November 2021.