Какво (не) научихме за COVID-19 и неговия причинител

На 31 декември 2019 г., в навечерието на Новогодишния празник, Китай съобщи за случаи на атипична пневмония в гр. Ухан, провинция Хубеи. По-нататък нещата се развиха стремглаво почти като в научнофантастичен филм. От онези, които обичаме да гледаме със затаен дъх, но и за миг не сме допускали, че всичко това може да се случи и в реалния ни живот.

На 11 март 2020 г. Световната здравна организация (СЗО) определи Covid-19 като пандемия, а два дни по-късно в България беше обявено извънредно положение за два месеца във връзка с ограничаване на разпространението на новия коронавирус SARS-CoV-2. Подобни и дори по-строги мерки бяха предприети не само у нас. Повече от една трета от населението на Земята беше посъветвана или задължена да си остане у дома.

Днес ситуацията в света сякаш бавно започва да се стабилизира и всички се надяваме тази тенденция да продължи и заразата да утихне.

И все пак, кой е вирусът, който ни изведе от зоната на комфорт и изцяло промени начина ни на живот, доказвайки ни, че не сме чак толкова могъщи, колкото ни се иска? Какво (не) успяхме да научим за него? В следващите страници ще се опитаме да обобщим информацията, с която разполагаме. И която всеки ден се обогатява. А поредният намерен отговор задава нови въпроси. Защото „знанието е като сфера – колкото повече се увеличава, толкова повече нараства и границата с неизвестното” (Блез Паскал).  

Коронавирусите – познати и непознати

Това са вируси, чийто геном е едноверижна РНК молекула. Тя е поместена в белтъчна структура, наречена капсид. Коронавирусите притежават външна липопротеинова обвивка, в която са разположени  израстъци (т.нар. шипчета). Именно на нея се дължи чувствителността им към въздействие с етилов алкохол, и не само с него. С помощта на шипчетата (в случая играят ролята на ключ) вирусите се свързват с определен участък от повърхността на клетката (т.нар. рецептор, който е съответната ключалка), за да навлязат в нея. С други думи, присъствието на съответния рецептор определя типовете клетки, тъкани, органи и организми, които вирусът може да инфектира. Шипчетата са много важни и за предизвикването на имунен отговор. Наблюдавани под електронен микроскоп, те наподобяват корона и именно това дава името на вирусите.

Рожденият ден на коронавирусите е бил преди доста години – поне 10 000, а твърде вероятно дори милиони. Откриването им обаче се е случило сравнително наскоро. Най-напред през 1930 г., е идентифициран вирусът на инфекциозния бронхит при птиците. Следват редица други коронавируси при домашни и диви животни – кучета, котки, свине, говеда, камили и др. Всички те водят до заболявания предимно на дихателната и храносмилателната системи, които в някои случаи протичат доста тежко. Дълго време се е вярвало, че коронавирусите не засягат човека. Чак до средата на 1960-те години, когато са доказани първите два човешки коронавируса: HСoV-229E (през 1966 г.) и HCoV-ОС43 (през 1967 г.). Те причиняват т.нар. обичайни настинки. До появата на SARS-CoV, който предизвиква епидемията от тежък остър респираторен синдром (SARS) през 2002-2003 г. се смята, че коронавирусите не са силно патогенни за човека. Но, както се казва, традициите не са това, което бяха. Днес са познати общо 7 човешки коронавируса – 4 слабо патогенни, които предизвикват от 15% до 30% от обичайните настинки (HСoV-229E, HCoV – OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1); и три силно патогенни за човека вируси – SARS-CoV (след септември 2004 г. не се е появявал повече), MERS-CoV, SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 и COVID-19

SARS-CoV-2 e наименованието на новия коронавирус. Наречен е така поради приликата му с вируса (SARS-CoV), предизвикал епидемията от тежък остър респираторен синдром (Severe Acute Respiratory Syndrome) през 2002-2003 година – генетичното сходство между двата вируса е 82%.

COVID-19 е заболяването (Coronavirus disease 2019), предизвикано от SARS-CoV-2

Клетъчният рецептор за SARS-CoV-2, както и за неговия братовчед SARS-CoV, е ангиотензин-конвертиращият ензим 2 (АСЕ2). Той се открива в белия дроб, сърцето и кръвоносните съдове, бъбрека, червата, черния дроб, централната нервна система (мозъка), мастната тъкан и други тъкани и органи. Физиологичната му роля е свързана с участие в контрола на функциите на сърцето и бъбреците, както и регулиране на кръвното налягане.

SARS-CoV-2 може да инфектира представители на всички възрасти, но в повишен риск от по-тежко протичане са хората над 60 години, както и тези с наднормено тегло и/или съпътстващи заболявания (диабет, белодробни, сърдечносъдови, онкологични заболявания; имунодефицитни състояния и др.). Не бива да се забравя и това, че бременните жени са по-чувствителни към респираторни инфекции.

Има данни за увеличена заболеваемост в райони с по-високо замърсяване на въздуха. Според специалистите това може да е пряко следствие от неблагоприятното въздействие върху дихателната система, но не изключват възможността праховите частици да улесняват разпространението на вируса.
Инкубационният период на SARS-CoV-2 е от 2 до 14 дни, най-често 5-6 дни, но са описани и случаи, при които е бил по-дълъг (месец). Клиничната картина е доста „разнообразна” и може да има различни (като симптоматика и тежест) изяви при отделните пациенти, включително да комбинира различни (а не всички от описаните по-долу) признаци. Най-често се наблюдават повишена температура, умора и суха кашлица, но също така болки в гърлото, главоболие, мускулни болки, диария, гадене и повръщане, конюнктивит, загуба на вкус и обоняние, обрив на кожата; а при напредване на болестта – болки в гърдите и затруднено дишане.

SARS-CoV-2 може да засегне крайните отдели на дихателната система – алвеолите (това са клетките, в които протича обмяната на газовете) и по този начин да предизвика животозастрашаваща  дихателна недостатъчност. Има данни, че вирусът може да порази не само белите дробове, но и сърцето, черния дроб, бъбреците, нервната система. Интересно би било да потърсим отговор на въпроса дали  всички тъкани, които съдържат АСЕ2, са възприемчиви към навлизане на вируса, могат да бъдат източник на разпространението му и да претърпят болестни изменения.

Активирането на имунния отговор има важно значение за „неутрализирането“ и елиминирането на вируса, т.е. за оздравяването. Ако това не се случи и заболяването се задълбочи, може да се стигне до патологично свръхактивиране на отделни прояви на имунния отговор и тежка възпалителна реакция (т.нар. цитокинова буря), която да постави в риск живота на пациента.

Рецепторът за SARS-CoV-2 - АСЕ2 се открива и във вагината, яйчника, матката и плацентата. Нещо повече, знаем, че АСЕ2 участва в регулацията на узряването на фоликулите и овулацията, повлиява промените в ендометриума (лигавицата на матката) и развитието на ембриона. Степента на изява на този рецептор се променя в хода на менструалния цикъл.

АСЕ2 присъства и в тестиса и е от значене за нормалната му дейност. Има данни за съществуване на връзка между коронавируси (SARS-CoV, котешки коронавирус) и орхит (възпаление на тестиса).

Изложените факти карат лекари и учени да си зададат въпроса възможно ли е SARS-CoV-2 да наруши репродуктивните функции при мъжете и жените, както и дали предаване на вируса може да се осъществи при сексуален контакт.

Към момента няма информация за увреждания на репродуктивната система при жените, боледували от COVID-19.

Предполага се, че вирусното натоварване в тестиса е много ниско и SARS-CoV-2 не може да премине през т.нар. кръвно-тестикуларна бариера, а концентрацията на АСЕ2 е недостатъчна, за да разреши навлизането на вируса. Не е ясно и това дали „недихателни” телесни течности от заразени лица (урина, кърма, сперма) може да съдържат инфекциозни (т.е. пълноценни - такива, които могат да предизвикат инфекция и заболяване) вируси.

Имайки предвид всичко това, въпреки липсата на категорично становище в тази област, на 20 февруари 2020 г. Американското дружество за  репродуктивна медицина (American Society for Reproductive Medicine - ASRM) и Дружеството за асистирана репродуктивна технология (Society for Assisted Reproductive Technology - SART) препоръчаха на бъдещите родители, на хората, насочени към асистирана репродукция и донорите на гамети (сперматозоиди и яйцеклетки), които „отговарят на диагностичните критерии за SARS-CoV-2”, да избягват забременяване и участие в програми за фертилитет.

Установено е, че човек може да продължи да отделя вирус известно време след стихване на клиничната картина. Затова изписването на оздравелите пациенти (или освобождаването им след лечение в домашна обстановка) става след изследване, доказващо че са успели да „изчистят“ вируса.

Тежестта на протичане на заболяването зависи от редица фактори, сред които възраст, здравословно състояние и съпътстващи заболявания, генетични фактори и особености на имунната система. Някои от тях е трудно да бъдат определени. От значение е и количеството на поетия при заразяването вирус, както и нивото на изява на рецептора АСЕ2. Според някои проучвания тютюнопушенето може да повиши експресията на АСЕ2 и така да подпомогне инфектирането.

За произхода на вируса, прилепите, панголина и още нещо

Сравнителен генетичен анализ, проведен върху новия коронавирус и останалите човешки коронавируси, както и върху редица животински коронавируси (включително от прилепи, сиветки, панголин, плъхове, змии, костенурки и др.) показва, че SARS-CoV-2 има естествен произход. Сред човешките коронавируси най-близък до него е SARS-CoV (генетично сходство 82%).

Предполага се, че SARS-CoV-2 произлиза от коронавирус при прилеп (BatCoV RaTG13, който е намерен в подковоносия прилеп Rhinolophus affinis) – генетичното сходство между двата вируса е 96.2%, след което е преминал през поне един междинен гостоприемник. Кой обаче е междинният гостоприемник? Дали това е панголинът (люспеник, мравояд) – бозайник, широко използван в традиционната китайска медицина. Сходството в геномите на SARS-CoV-2 и изолиран от панголин коронавирус е 99%, но учените все още не са категорични в заключенията си. Идентифицирането на междинния гостоприемник е много важно, тъй като ще подпомогне усилията ни за ограничаване разпространението на вируса.

Поне пет от известните в момента седем човешки коронавируса са произлезли от вируси в прилепи (сред тях са SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2), а останалите два идват от вируси при гризачи (възможно е далечният им прародител също да е бил в прилепите). Проучванията покрай епидемията от SARS разкриха, че прилепите „приютяват“ много повече вируси, които могат да предизвикат заболявания у човека (зоонози), в сравнение с останалите бозайници.

Важно е да се отбележи и това, че един и същи прилеп може да е инфектиран с два и повече (установено е присъствие на 12 различни вируса) различни коронавируси и други РНК-съдържащи вируси. Възможно е между тях да протече обмяна на генетична информация (т.нар. рекомбинация), което да доведе до поява на нов вирус. Казано с други думи – прилепите са своеобразна работилница за създаване на нови вируси. Учените допускат, че поставянето на животните в необичайна за тях, стресова ситуация, може да улесни протичането на този процес.

За да се прехвърлят в човека обаче, тези вируси трябва да прескочат т.нар. междувидова бариера. Което съвсем не е толкова лесно и подготовката за него, т.е. натрупването на подходящи мутации, най-вероятно отнема стотици години.

Прилепите са добре подготвени да контролират вирусите и имат отлична антивирусна отбранителна стратегия, което им позволява да съжителстват с тях, без да боледуват. Предполага се, че значение за това имат по-високата температура на тези животни по време на полет, активният им метаболизъм, способността им да поддържат високи нива на интерферон (молекула с противовирусно действие, част от защитната система на бозайниците) в тялото си, по-слабата им склонност да поддържат възпалителни процеси.

Тук е мястото да припомним, че прилепите са ценни животински видове с важна роля в борбата с вредителите при растенията и опрашването, без които животът на Земята едва ли би бил възможен. И, не, те в никакъв случай не бива да бъдат „заклеймявани“. Необходимо е да бъдат изучавани и обгрижвани (да не забравяме, че сред тях има доста застрашени от изчезване видове), нужна ни е повече информация за процесите, които протичат в тях и около тях. Включително за „динамиката и съдбата“ на вирусите, които ги обитават.  

Заразяване

Предаването на SARS-CoV-2 става от човек на човек, най-вече по въздушно-капков път чрез отделяните във влажни капчици вируси от инфектирани хора. Това се случва при дишане, говорене и най-вече при кихане и кашляне. Вирусните частици се разпространяват в близост до източника (най-често на около метър от него) и под силата на тежестта си падат на земята или върху различни предмети. Това определя и необходимостта от спазване на физическа дистанция от два метра между хората. Смята се, че контакт със заразоносител в продължение на 15 минути на разстояние по-малко от 2 метра е достатъчно за осъществяване на инфекцията. Най-благоприятно за разпространение на вируса е студеното и сухо време. Вирусът добре понася ниски температури, а недостатъчната влажност спомага за „изсушаването” му, в резултат на което той олеква и се задържа по-дълго във въздуха. В същото време тези условия намаляват защитните сили на човека и повишават чувствителността към инфекция на горните дихателни пътища.

Друга възможност за предаване на заразата е от замърсени с вируса повърхности, което може да бъде предотвратено чрез спазване на добра лична и обществена хигиена.

Тъй като вирусът се открива в изпражненията на инфектирани хора, учените допускат, че разпространението му може да протече и по фекално-орален път. Специалистите напомнят, че все още не знаем със сигурност какво е количеството на вируса в изпражненията и дали става дума за инфекциозни вирусни частици. Освен това, в храносмилателната система той е бил подложен на редица неблагоприятни въздействия, включително с ензими, жлъчни киселини и др. Поради ниската хигиена на пазара за диви животни в епицентъра на заразата в гр. Ухан, някои изследователи допускат този начин на предаване на вируса също да е допринесъл за това епидемията да набере скорост.

Рутинно прилаганите методи за пречистване и дезинфекция на питейната вода са достатъчни, за да премахнат или инактивират вируса, причиняващ COVID-19, така че тя не може да бъде източник на инфекция. Нидерландски учени пък предложиха чрез проследяване на съдържанието на коронавируса в отпадните води да се следи и за разпространението на пандемията от COVID-19.

Присъствието на рецептора АСЕ2 в тестиса, както и в репродуктивната система на жените (вагина, яйчник, матка, плацента), постави въпроса за евентуално предаване на инфекцията и при сексуален контакт. Масло в огъня наля неотдавнашно съобщение за наличие на вирус в семенна течност на заразени мъже. Макар все още да не е напълно ясно дали в случая става дума за инфекциозни вирусни частици, специалистите препоръчват всички заразени, както и хората, при които клиничните симптоми вече са отзвучали, да предприемат необходимите мерки, за да сведат до минимум риска от разпространяване на вируса. И предупреждават, че поради физиологичните особености на тестиса, SARS-CoV-2 би могъл да се задържи по-дълго в мъжката полова система (съответно да се отделя в семенната течност), в сравнение с други телесни течности, което превръща този орган в потенциален вирусен резервоар. Предаване по полов път беше предположено и при вирусите Зика и Ебола. Това може да стане при асимптомни пациенти, пациенти с леки симптоми или в инкубационния период.
Обсъжда се и вероятността за предаване на вируса от майката към плода, както и по време на раждане. Някои специалисти препоръчват предприемане на Цезарово сечение, ако вагиналните и ректалните проби за вирус са положителни и нормално раждане, ако са отрицателни.

Домашни любимци

Към днешна дата (26 май 2020 г.) липсват доказателства, че домашните животни могат да предават SARS-CoV-2  на хората. Макар и рядко, е възможно да се случи обратното – хората да разпространят вируса върху определени видове животни. Появиха се единични съобщения за кучета (в Хонг Конг), котки (в Хонг Хонг, Белгия, САЩ) и тигър (в Ню Йорк, САЩ), които са дали положителна реакция за SARS-CoV-2 след тесен контакт с инфектирани хора. Необходими са допълнителни изследвания, за да се разбере дали и как различните животни могат да бъдат засегнати от този вирус.

В публикация от 20 март 2020 г. авторитетното научно списание “Veterinary Record”, издание на Британската ветеринарна асоциация, напомня, че ситуацията в момента вероятно наподобява тази при епидемията от тежък остър респираторен синдром (причинена от вируса SARS-CoV) в Хонконг през 2003 г., когато редица домашни любимци са били заразени, но те не са боледували и не са заразявали хората. През последните дни Нидерландия съобщи за два случая, при които се предполага, че норки са предали SARS-CoV на хора, но допълнителна информация не е представена.

Центърът за превенция и контрол на заболяванията в САЩ съветва собствениците на домашни любимци да се отнасят с тях както към членовете на семейството си – да не им позволяват да общуват с хора или животни извън домакинството. И ако са инфектирани със  SARS-CoV-2 да ограничат контактите си с домашни любимци и други животни, точно както са се самоизолирали от хората.

Изменя ли се вирусът?

Вирусите се изменят, това е част от тяхната природа. Особено уязвими са вирусите, чийто геном е РНК молекула. Това е така, защото не са добре развити системите, които поправят грешките, които неизменно настъпват при синтезирането на нови РНК молекули, необходими за образуването на вирусното потомство.

Коронавирусите притежават най-големия познат до момента геном сред останалите РНК, съдържащи вируси. „Допълнителните” гени, които се съдържат в него, повишават способността на коронавирусите да се приспособяват. Някои от тях имат и известна „редактираща способност“, т.е. могат да поправят последиците от погрешно включените нуклеотиди (нуклеотидът е основната структурна единица на нуклеиновите киселини – ДНК и РНК) в РНК молекулите. Ето защо изменчивостта на коронавирусите е сравнително по-ниска, в сравнение с тази на други вируси, например ХИВ и грипните вируси. Това, разбира се, съвсем не означава, че в коронавирусите не настъпват мутации. Настъпват (редактиращата им система съвсем не е съвършена), просто това се случва с по-ниска скорост.

Изучаването на геномната стабилност на SARS-CoV-2 е една от основните задачи за съвременната биомедицинска наука. Това е важно, за да се осигурят адекватни диагноза, профилактика и лечение. От началото на годината насам са секвенирани геномите на над 11000 SARS-CoV-2 вируса, изолирани от инфектирани хора. Информацията е включена в общодостъпна база данни, която е на разположение на учените от целия свят. Които продължават усилено да работят в тази област. Ето някои от нещата, които знаем в момента:

• Въз основа на изследвани 103 секвенирани генома на SARS-CoV-2, беше съобщено за идентифицирането на два вирусни субтипа (L и S). Единият от тях е по-близък до варианта, който е „прескочил“ от междинния гостоприемник към човека, а другият е резултат от настъпила скоро след това мутация, която значително е улеснила разпространението му сред хората.
• В изданието на Американската академия на науките бяха съобщени резултатите от проучване върху 160 генома на изолирани от хора SARS-Cov-2 вируси позволило разграничаването на 3 варианта, означени като A, В и С.
• Тип А е най-близо до оригиналния вирус, който е преминал от прилеп в човека. Среща се в град Ухан в Китай, но не е бил доминиращият вариант там. Стигнал е до САЩ (първите заразени във Вашингтон) и до Австралия.
• Тип В е основният вариант на вируса, циркулирал в град Ухан, както и в цяла Източна Азия, но се открива и в Европа. Получен е от тип А, с който го делят две основни мутации. Изглежда е доста добре приспособен към азиатската популация (към генетичния фон, имунологичните особености, условията на средата), затова в тази част на света в него се открива много ниско ниво на мутации. В Европа обаче вирусът явно среща „съпротива” и му се налага да мутира доста, за да се разпространи на нашия континент.
• Тип С вероятно произлиза от тип В. Това е основният вариант на вируса в Европа. Именно с него са инфектирани първите пациенти във Франция, Италия, Швеция, Великобритания. Не е доказан в Китай, но го има в Сингапур, Хонг Конг и Южна Корея.

Не е изключено причинените от отделните варианти на вируса заболявания да са с различна тежест, но това все още не е категорично потвърдено. Все пак, има проучване, което предполага, че една от причините за различната „ситуация” на Източното и Западното крайбрежие в САЩ може да е следствие от доминирането на два различни варианта на вируса – драматичната битка с епидемията в Ню Йорк (Източно крайбрежие) прикова вниманието на целия свят. На пръв поглед разликата между тези два варианта изглежда много малка (засяга основно част от шипчето), но последствията й очевидно не са никак за пренебрегване.

Любопитни са резултатите, получени от учени, които култивират вируса в клетъчна линия (животински клетки, поддържани в лабораторни условия), наподобявайки по този начин до известна степен предаването му от човек на човек в реална среда. Интерес представлява една от възникналите мутации, защото въвеждането на съответния вирус в хамстери показва, че клиничната му картина е доста отслабена. Възможно ли е да се появяват или вече да съществуват такива варианти на вируса и в естествени условия?

Когато говорим по тази тема, ключовият въпрос е не само дали вирусите се изменят и какво ги кара да го правят, но и кои мутации имат по-голям шанс да се задържат в неговото потомство. Тъй като вирусите са функционално активни и се размножават само в живи клетки, те определено нямат интерес да убият своите гостоприемници – хора и животни. Целта им е по-скоро успешно да се разпространяват и размножават. Нещо, което новият коронавирус определено постига. В такъв случай, дали ще му бъде необходимо да отслаби още „хватката” върху нас?.

Имунен отговор

SARS-CoV-2 е нов за хората вирус, ние нямаме имунитет срещу него и сме податливи на инфекция.

Антивирусният имунен отговор включва две стъпки:

1.     Ранна, неспецифична фаза – настъпва обикновено през първите 5-7 дена след инфекцията и се извършва от т.нар. вроден имунен отговор. Важна роля в нея играе синтезирането и секрецията на интерферон  - група молекули с антивирусно действие. Тази първа линия на защита е много важна, тъй като е от решаващо значение за съдбата на вируса - дали той ще бъде успешно контролиран (в някои случаи задържан още на входната врата) или ще се разпространи в организма (например, да достигне долните отдели на дихателната система и да атакува алвеолите).
2.     По-късна, антиген-специфична фаза (в случая специфична за SARS-CoV-2 фаза) – в изпълнението й се включва т.нар. придобит имунен отговор. Той се осъществява от Т и В лимфоцитите – бели кръвни клетки, които осъществяват съответно клетъчния и хуморалния имунен отговор. Част от Т клетките (Цитотоксичните Т клетки) директно убиват заразените с вирус клетки (клетъчен имунен отговор). Други Т лимфоцити стимулират директно В клетките да произвеждат специфични за вируса антитела (хуморален имунен отговор) и да поддържат косвено други защитни клетъчни популации.

Подобно на много други вируси, новият коронавирус прилага различни механизми, за да избяга от имунния ни отговор. Така например, някои от белтъците, които SARS-CoV-2 синтезира, могат да противодействат на антивирусния ефект на интерферона.

Правилно регулирани и осъществени, вроденият и придобитият имунен отговор са абсолютно необходими за успешното овладяване на инфекцията и изчистването на вируса. От друга страна, прекомерното възпаление, локалното генериране на голям брой свободни радикали и свръхактивираният имунен отговор могат да доведат до т. нар. цитокинова буря и последващо прогресиране до остро белодробно увреждане / синдром на остър респираторен дистрес и в най-лошия сценарий - полиорганна недостатъчност и смърт. Подобна патологична реакция се наблюдава не само при COVID-19, но и при други вирусни инфекции – със SARS-CoV, MERS-CoV, както и с птичи грипни вируси. Усилено се търсят стратегии за овладяване на цитокиновата буря.

Установено е наличие на специфични антитела при индивиди, преживели инфекция със SARS-CoV или MERS-CoV 2–3 години по-късно и дори след по-дълъг период от време в случай на оцелели от SARS. Не е ясно дали те са достатъчни за предотвратяване на повторна инфекция.

Търсене на лек

Срещу SARS-CoV-2 все още няма одобрена специфична терапия. Вероятно на пръв поглед звучи странно как за вирус, който може да бъде унищожен с най-обикновен сапун, няма лекарство. Но, както знаем, нещата невинаги са такива, каквито изглеждат. Защото едно е вирусът да е извън организма, където е достъпен и лесно може да бъде инактивиран, и съвсем друго, когато е вътре в клетката. Там вирусът буквално се разглобява, за да създаде „части” за  изработване на многохилядното си потомство, които след това сглобява в нови вируси. Всичко това се случва с активното съдействие на клетката. Като съвършени вътреклетъчни паразити, вирусите са много добре приспособени към клетката, „препрограмират” я и се възползват в максимална степен от наличните в нея ресурси (молекули, ензими, органели, източници на енергия и др.) за своите собствени нужди. Ето защо прицелването във вируса, който е взел за „заложник” клетката, никак не е лесна задача. За решаването й е нужно да открием ахилесовата пета на вируса – т.е. онези негови молекули и структури, чието атакуване ще засегне само него, но няма да нанесе щети на клетките. Внимание заслужават и онези молекули и пътища в клетката, които „обслужват” вируса, но чието блокиране няма да бъде фатално за клетките.

От появата на първия антивирусен препарат през 1963 година (idoxuridine, с антихерпесно действие) до днес са създадени приблизително 100 съединения, чието действие е насочено срещу малък  брой човешки вируси – човешки имунодефицитен вирус (HIV), хепатит С вируса (HCV), грипен вирус, някои херпесни вируси (HSV, VZV, HCMV), хепатит В вирус (HBV), респираторно синцитиален вирус (RSV) и човешки папиломен вирус (HPV). Повече от половината от тях се използват в терапията на  HIV и HCV.

По отношение на COVID-19, в момента усилията на лекари и учени са насочени в две основни направления:

1. Пренасочване на вече съществуващи лекарства, които са одобрени и се прилагат в медицинската практика за лечение на други заболявания. Изборът им не е случаен и се основава на следните причини: тези лекарства разпознават и атакуват молекули, структури и пътища, които присъстват и в SARS-CoV-2 (т.е., поне на теория би трябвало да очакваме да са ефективни и срещу него); разполагаме с информация за това какво се случва с тях в организма, както и за тяхната потенциална токсичност (т.е. не е нужно за започваме от самото начало изследванията върху тяхната безопасност); при необходимост може да бъдат произведени бързо и в голямо количество. Част от тях са показали ефект и при лечение на SARS и / или MERS преди години, а някои са вдъхнали надежда и при пациенти с COVID-19, включени в малки клинични проучвания, проведени в Китай още в самото начало на епидемията. Днес в терапията на COVID-19 намират място хлороквин и хидроксихлороквин (използвани в лечението на малария и някои автоимунни заболявания, повлияват върху навлизането на вируса в клетката и ранните етапи на инфекцията), калетра (комбинация от два продукта – лопинавир и ритонавир; прилага се в лечението на ХИВ/СПИН; потиска действието на ензима, който нарязва белтъка-предшественик до отделните белтъци, необходими за образуване на вирусното потомство), ремдезивир (създаден за лечение на Ебола, прави невъзможно синтезирането на вирусната РНК), фавипиравир (Авиген, насочен срещу грипния вирус, възпрепятства образуването на вирусна РНК) и др. Тези продукти бяха включени в големи клинични проучвания, инициирани от СЗО, а също и от Франция, Великобритания, Канада, Япония и др. Прилагането им трябва да се осъществява под внимателен медицински контрол (и в никакъв случай не бива да се ползват за самолечение!), тъй като може да проявят сериозни странични ефекти (например кардиотоксичност при хлороквина, която може да се усили при комбинирането му с някои антибиотици, използвани също в лечението на COVID-19 – азитромицин). Да не забравяме, че пациентите често имат и други съпътстващи заболявания. На 25 май 2020 г. СЗО обяви, че "временно"  преустановява клиничните изпитания на хидроксихлороквин като потенциално средство за лечение на COVID-19 в множество държави от съображения за сигурност. Това се случи ден след публикация в списание „The Lancet“, в която бяха оповестени данни за възможни странични ефекти на този медикамент при пациентите с COVID-19. В същото време Председателят на СЗО Тедрос Гебрейесус отново напомни, че хидкорксихлороквинът не крие рискове за пациентите, които го приемат за лечение на малария или автоимунни заболявания.
2. Създаване на ефективни нови анти-SARS-CoV-2 агенти. За целта са идентифицирани подходящи мишени във вируса (включително разположени в шипчето; белтъци от обвивките, ензими). Въпреки че този подход изисква доста по-дълъг период от време, нужен за разработване, изпитване и одобрение, търсенето на нови терапевтични средства може да даде по-специфични и ефективни възможности за лечение. Една от надеждите на учените е да бъде намерено общо лекарствено решение за коронавирусите, т.е. да бъдат създадени пан-коронавирусни препарати, които да бъдат успешни не само при SARS-CoV-2, но да ни осигурят защита и срещу нововъзникващи патогенни коронавируси.

Обещаваща стратегия за лечение на COVID-19 e т.нар. плазмотерапия, при която на пациента се прелива плазма от преболедували хора (които вече са изработили антитела срещу вируса).

Плазмата е течната съставка на кръвта, която остава след отстраняването на клетките (червени и бели кръвни клетки; тромбоцити) от нея. Важното в случая е, че в нея се съдържат антитела срещу вируса, които помагат на пациента да пребори инфекцията. Този вид лечение съвсем не е ново. То е въведено в клиничната практика от немския лекар Емил фон Беринг в далечната 1890 година за противодействие на тетануса и дифтерита – по онова време, поради липса на ваксина, тези заболявания са често разпространени и нерядко завършват със смърт. За своето постижение Беринг е удостоен с Нобелова награда през 1901 г. затова, че „отваря път за медицинската наука и дава на лекарите победоносно средство против болестта и смъртта“. Оттогава до днес тази терапия е прилагана успешно при различни заболявания  и е спасила живота на хиляди хора по целия свят. Дойде време да се изправи и срещу COVID-19. В броя си от 14 май 2020 година авторитетното научно списание “Nature” съобщава за създадени от учените специални клетки (наричат се хибридоми), които секретират антитела срещу вируса. Тези антитела разпознават и се свързват с шипчето, като не разрешават на вируса да навлезе в клетката, т.е. да осъществи заразяването. Учените очакват получените по този начин антитела да бъдат полезни за откриването на вируса в проби от пациенти  (като алтернатива на полимеразно верижната реакция), както и при профилактиката и лечениието на COVID-19 (като алтернатива на плазмотерапията, при това с доста предимства).

Усилено се работи и върху използването на стволови клетки (основно мезенхимни стволови клетки) – целта е регенеративната им способност да помогне за  възстановяването на увредените от вируса тъкани (напр. белият дроб), а имуномодулиращите им свойства да предотвратят развитието на цитокиновата буря (лавинообразно настъпваща тежка възпалителна реакция, резултат от патологична свръхреакция на имунната система, отключена под влияние на вируса), водеща до тежки усложнения и смърт.  

В очакване на ваксина

Целта на ваксината е да обучи и помогне на имунната ни система да разпознае и реагира при последваща среща със съответния болестотворен причинител, така че да не се стигне до заболяване или то да протече в лека форма. От времето на д-р Едуард Дженър (осъществил първата имунизация - тази срещу едрата шарка) и Луи Пастьор (въвел първата ваксина срещу бяс) до днес ваксините са претърпели сериозно развитие. И са спасили здравето и живота на милиарди хора по целия свят. Съвременната медицина разполага с ваксини срещу повече от 25 инвалидизиращи или животозастрашаващи заболявания, включително морбили, полиомиелит, тетанус, дифтерия, менингит, коремен тиф, хепатит В, рак на шийката на матката и др. Благодарение на тях едрата шарка (вариолата), която в миналото е отнемала живота (на 20 до 40% от инфектираните) или е ослепявала и обезобразявала голяма част от заразените, вече е напълно изкоренена – окончателното унищожаване на вируса в природата е обявено от СЗО през 1980 г. Затова и погледите на цялото човечество са насочени към учените – ще има ли ваксина за COVID-19 и кога можем да я очакваме.

Два месеца след първоначалното разчитане на генома на новия коронавирус SARS-CoV-2, осъществено в първите дни на месец януари 2020 г., вече бяха подготвени повече от 100 варианта на ваксина срещу него. Това е безпрецедентно кратък срок в историята на науката. Поне пет от тях вече са в първа фаза на клинични проучвания при хора, в които се изпитват техните безопасност и ефективност. Вариант на ваксина се разработва и от български колектив с ръководител доц. Андрей Чорбанов от Института по микробиология при Българската академия на науките.

Пътят на ваксината от съзнанието на учените, през лабораториите, до ръцете на лекарите, не е никак лесен и кратък. Той обикновено отнема не по-малко от 12-18 месеца (нерядко 10-15 години и дори повече) и струва доста скъпо. Измерено не само в пари, а и в изтощителен труд, разочарования, волята да продължиш опитите за преодоляване на поредното предизвикателство.

Предизвикателствата при създаването на ваксина срещу COVID-19 не са никак малко

Ето някои от тях:

1. Повечето изследователски колективи се насочиха към създаване на ваксини от ново поколение – става дума за ваксини, при които в организма се въвежда нуклеинова киселина (ДНК или РНК), а не използваните в класическите технологии цели  вируси (отслабени или инактивирани) или техни белтъчни структури. След ваксинацията, тази нуклеинова киселина ще направлява синтезирането на специфични вирусни белтъци, срещу които организмът ще изгради имунен отговор;
2. Не бива да забравяме способността на вируса да се изменя. Ваксината трябва да бъде ефективна при всичките му варианти. Ето защо при създаването й специалистите се насочват към по-устойчивите – т.нар. консервативни „части“ на вируса. Друго решение е ваксината да представлява гъвкава платформа, която да позволява съответните генетични последователности (кодиращи белтъка, срещу който трябва да е насочен имунният отговор) да бъдат актуализирани съобразно актуалния вариант на вируса; 
3. Очаква се ваксината да бъде ефективна и при възрастни хора и хора със  сериозни съпътстващи заболявания - знаем, че те са по-уязвими към вируса и имат нужда от защита. В същото време обаче, изграждането на имунен отговор при тях често е затруднено; 
4. Във всички случаи трябва да бъдат избегнати проблемите, които са съпътствали опитите за създаване на ваксина срещу SARS-CoV и MERS-CoV – някои от вариантите са повишили чувствителността на лабораторните животни към последваща инфекция с вируса и съвсем естествено са отпаднали от по-нататъшна разработка. 

Макар ваксина срещу тежкия остър респираторен синдром (причинен от SARS-CoV) и близкоизточния респираторен синдром (предизвикан от MERS-CoV) да не е създадена, натрупаният тогава опит е изключително полезен днес. Разработени са и ваксини срещу някои коронавируси при животните, които водят до съществени стопански загуби – коронавирус, причиняващ трансмисивен гастроентерит  и вирус на епидемичната диария при свинете. Установено е, че тези ваксини осигуряват (известна) защита срещу съответните патогени, но няма как да знаем колко продължителна е тя. Все пак, става дума за животни, които се отглеждат за храна и животът им никак не е дълъг.

И като така и така се заговорихме за ваксини, внимание заслужава и добре познатата ни „стара” ваксина срещу туберкулоза – т.нар. БЦЖ ваксина.

БЦЖ ваксината – стара, но златна

Въпросът дали БЦЖ (Bacille Calmette-Gurin) ваксината срещу туберкулоза може да е свързана с по-ниски честота на заболеваемост и смъртност от COVID-19 е тема, която вълнува не само нас - българите, като една от най-ваксинираните с нея нации в света, но и цялата медицинска и научна общност. В което няма нищо учудващо, тъй като БЦЖ ваксината отдавна се е наложила като един от най-често използваните имуностимулатори в клиничната практика. Това е така, защото в допълнение към специфичното си действие срещу туберкулоза, тя проявява и благоприятни неспецифични (извън зададената цел) ефекти върху имунната система, като я подпомага в борбата с широк спектър други инфекции (създавайки т.нар. съпътстващ имунитет), използва се и в лечението на рака на пикочния мехур. Така например, с годините са натрупани данни, които показват протективното действаие на тази ваксина (намалена заболеваемост и смъртност) при заболявания, причинени от различни РНК или ДНК съдържащи вируси при хора (например респираторно синцитиален вирус) и животни (например херпесни и грипни вируси при мишки). БЦЖ ваксината има значение за неспецифичната имунотерапия на кожни и генитални брадавици, причинени от човешки папиломни вируси и се свързва с подобрен имунен отговор при ваксиниране срещу грип и хепатит В вирус. Нещо повече, изяснени са и някои от механизмите, обуславящи „допълнителните” полезни ефекти на БЦЖ ваксината, т.е. способността й да предизвика съпътстващ имунитет.
И все пак, СЗО предупреждава, че трябва да сме внимателни при тълкуване на връзката между имунизацията с БЦЖ ваксина от една страна и заболеваемостта и смъртността от COVID-19 от друга. Предпазливостта при обсъждането на темата се налага поради следните обстоятелства:

1. В отделните страни се наблюдава различен „размах” на пандемията, което може да се дължи на различни, все още неизяснени фактори, което затруднява формулирането на крайни заключения;
2. Изводи в това отношение може да бъдат направени само въз основа на солидни доказателства, получени при осъществяване на целенасочени проучвания, а не само при анализ на ретроспективни данни. В момента подобни проучвания се провеждат в Австралия, Холандия и САЩ, а целта им е да се установи дали прилагането на БЦЖ ваксина е в състояние да предпази медицинския персонал в условията на пандемия с COVID-19;
3. Прибързан и преувеличен извод за защитен ефект на БЦЖ ваксината срещу COVID-19, може да породи необосновано и опасно чувство за сигурност у хората;
4. Безразборната и необоснована употреба на БЦЖ ваксина не е изключено да доведе до недостиг и да застраши доставките, необходими за защита от туберкулоза на децата в районите с висок риск от това заболяване.

А сега накъде?

Каквото и да си говорим, никой не може да предскаже със сигурност какво точно ще се случи оттук нататък с новия вирус SARS-CoV-2. Обсъждат се различни варианти, говори се за втора вълна. Други специалисти предполагат, че пандемията ще утихне и нейният причинител повече няма да ни притеснява, не и в такива мащаби, както в момента. Допускат, че той може да продължи да циркулира, засягайки само отделни групи хора – семейства или колективи. Безспорно, най-точният отговор на този въпрос ще даде бъдещето. Ако искаме да надникнем в него обаче, трябва да хвърлим поглед назад и да си припомним какво е съдбата на други коронавируси. Ето няколко факта:

• Епидемията от тежък остър респираторен синдром (SARS), причинена от SARS-CoV, започва през ноември 2002 година в Китай и завършва през лятото на 2003 година (последните два случая са от юни и юли 2003 година, съответно в Тайван и Торонто, Канада). От май до септември 2004 година са регистрирани още случаи – общият им брой е под 20, като повечето са свързани с четирима изследователи, които се инфектират с вируса по време на лабораторна работа. Епидемията засяга около 8100 човека в 33 държави, смъртността е почти 10%. След 2004 г. вирусът повече не е бил откриван.  
• Близкоизточният респираторен синдром (MERS)  е диагностициран за пръв път през месец юни 2012 година в град Джеда, Саудитска Арабия. Неговият причинител (MERS-CoV) бързо се разпространява в съседните държави, главно в Йордания и Катар, а „внесени“ случаи (т.е. хора, които са били в рисковите зони в Близкия Изток) са докладвани в  Азия, Африка, Европа, Северна и Южна Америка. Един такъв случай (турист, завърнал се от посещение в страните от Арабския полуостров) предизвиква взрив в Сеул, Южна Корея, през 2015 г. За разлика от SARS-CoV, MERS-CoV не е изчезнал,  ендемичен е за страните от Близкия изток. По данни на СЗО до края на февруари 2020 г.  са потвърдени общо над 2500  случая (голяма част от тях са в Саудитска Арабия), от които 34.5% са завършили фатално. MERS-CoV се предава при близък контакт от човек на човек. Знаем, че вирусът се поддържа в едногърбите камили, но точният начин, по който той достига до хората не е напълно изяснен.
• Както споменахме, коронавирусите засягат редица животински видове. През втората половина на 19-и век един от тях предизвиква тежко респираторно заболяване при едрия рогат добитък, което се разпространява като горски пожар. За да бъде ограничен пътят му, в редица страни се прибягва до унищожаване на цели стада говеда. Но едно зло никога не идва само. През 1889-1890 година светът е обхванат от пандемия от респираторно заболяване при хората, която тръгва от град Бухара (град в Узбекистан, по онова време част от Руската империя) и бързо набира скорост, отнемайки живота на около един милион жители на планетата. До скоро се смяташе, че е била предизвикана от грипен вирус. След епидемията от SARS през 2002-2003 година интересът към коронавирусите и техния произход рядко се засилва. В хода на изследванията беше установено, че точно по това време – 1889-1890 г. се е осъществил преход на говеждия коронавирус от животни (говеда) към човек. Години по-късно, в средата на 1960-те години, той е изолиран и идентифициран – това е човешкият коронавирус hCoV-OC43.  По времето на откриването му той причинява обичайни настинки. Днес няма как да сме напълно сигурни, че hCoV-OC43 е истинският виновник за пандемията през 1889-1890 г. И все пак такава вероятност има. И няма как да не си зададем въпроса как и за колко време един смъртоносен вирус (при първата си среща с човека)  се превръща в причинител на най-банално неразположение.

Впрочем, за останалите слабо патогенни за човека коронавируси се предполага, че са се прехвърлили към човека преди доста години, някои от тях преди повече от 500 години. Нищо, че стават известни на науката доста по-късно, включително през нашето столетие. Не е изключено в началото и те да са били доста по-агресивни към хората. Докато взаимно се опознаем и приспособим едни към други.

Застраховани ли сме от поява на следващи подобни вируси и епидемии/пандемии? Може ли да се подготвим за тях?

Не, категорично не сме застраховани. И няма как да бъдем. Фактът, че за последните 17 години бяха идентифицирани три нови коронавируса, силно патогенни за човека, е червена лампичка, която не бива да угасва, а да държи будно съзнанието ни.

Да, SARS-CoV-2 не е първият нов инфекциозен агент, с който човечеството се сблъсква. Нито пък ще бъде последният. И затова е важно да си научим уроците:

1. С природата трябва да го даваме по-кротко и полека. Защото далеч не сме единствените живи същества на планетата. Изсичайки горите, стеснявайки естествените местообитания на дивите животни, ние ги поставяме в по-тесен контакт помежду им, довеждаме ги в опасна близост до нас самите. Причиняваме им стрес и създаваме условия, които подпомагат преминаване на нови вируси към човека. За това допринася и урбанизацията - недостигът на белтъчна храна в пренаселените многомилионни градове подтиква хората към лов на диви животни за осигуряване на прехраната. И, ако сами не се спрем, природата отново ще намери начин да натисне бутона „Пауза”;
2. Само науката и медицината могат да ни помогнат в такава ситуация. И не само. Защото и без COVID-19 имаме достатъчно животозастрашаващи и социално значими заболявания. И трябва активно да подкрепяме и уважаваме учените, лекарите и целия медицински персонал. Всички ние – обществото, политиците, бизнесът;
3. Никога не е късно да променим живота си и да сбъднем мечтите си. Да бъдем по-добри, толерантни и съпричастни. По-мъдри и по-благодарни. Поне да опитаме. Да намираме повече време за хората, които обичаме. И не просто да им го казваме, а да им го показваме и доказваме. Всеки ден.