Резултатите от ефективността на ваксините срещу COVID-19 не са достатъчни

През последните дни няколко фармацевтични компании обявиха, че са постигнали много добра ефективност на своите ваксини срещу коронавирус – Оксфордският университет, съвместно с „AstraZeneca“, „Moderna“ и „Pfizer“/ “BioNTech.“

И трите ваксини засега демонстрират висока ефективност срещу COVID-19, твърдят изследователските екипи. От „Pfizer“ и „BioNTech“ съобщиха, че техният препарат е с 95% ефективност, което означава, че 95% от участвалите в клиничните изпитания са защитени срещу болестта. Компанията „Moderna“ постигна 94,5% ефективност, а Оксфордският университет/ „AstraZeneca“ - 62% при еднократен прием и 90% - при двукратен, или средно 70%.

Определянето на ефективността е много важен етап от целия процес, а процентите, обявени от компаниите разработчици, надминават очакванията на повечето учени.

Защо тогава регулаторни органи, като Агенцията за контрол на храните и лекарствата, не дават разрешение за използване на COVID-19 ваксината?

Целта на клиничните изпитания е да отговорят на множество въпроси, включително на тези, свързани с ефективността. Критериите за безопасност, на които трябва да отговорят ваксините, също са много по-високи от тези за всички останали медикаменти.

Тъй като ваксини се поставят на милиони хора, повечето от които здрави, и много по-малка част – със съпътстващи заболявания, се предполага, че случаите на усложнения ще бъдат наистина малко.

Задълбочен анализ на безопасността

В докладите си Оксфорд/“AstraZeneca“, „Moderna“, и „Pfizer“/“BioNTech“ посочват, че се наблюдават само леки странични ефекти, което е повече от обнадеждаващо. А от “Pfizer“ и „BioNTech“ вече подадоха документи за ускорено одобрение, което би предпазило най-рисковите групи като например здравните работници на първа линия. За да получат пълно одобрение обаче, компаниите са задължени да представят много по-подробни данни за безопасността от онова, което става достояние в медиите. Към настоящия момент е ясно, че хората в добро здравословно състояние могат да се ваксинират.

Ефектът от ваксините върху различните възрастови и етнически групи

Здравните експерти ще изискат от фармацевтичните гиганти допълнителна информация за ефекта от ваксините върху различните възрастови и етнически групи, както и върху хората с предшестващи заболявания. Така те ще могат да изготвят препоръки и евентуално противопоказания, макар ръководствата на компаниите да уверяват в разнообразието от доброволци, включени в изпитанията.

Накратко, резултатите се базират само на предварителни заключения и все още предстоят задълбочени анализи, с които да се дадат отговори на ключови въпроси, преди милиарди хора по света да изберат ваксината като средство за защита срещу COVID-19. Важно е да се изясни пътят, по който екипите са достигнали до своите открития и защо се налага да продължат с изследванията си, въпреки големия си успех.

Как клинична фаза 3 доказа високата ефективност на ваксините срещу коронавирус?

Същност на фаза 1 и фаза 2

Ваксините, както и много други лекарствени препарати, преминават през различни етапи на тестване, за да се измери степента им на действие и безопасност. По време на фази 1 и 2 те се тестват върху по-малък брой здрави доброволци – от няколкостотин до няколко хиляди. Тогава експертите следят колко дози и в какви количества дават най-добър резултат, дали настъпват усложнения и дали имунната система започва да реагира в отговор на вируса. Ако има имунна реакция, то ваксината най-вероятно ще осигурява известна степен на защита.

Същност на фаза 3

Все пак, за да се разбере дали ваксината има безспорен положителен ефект, тя трябва да се изпита срещу истинския вирус, в реални условия и върху голяма представителна извадка, включително хора със съпътстващи заболявания.

Фаза 3 е най-продължителната и сложна фаза, преди евентуално разрешение за използване от съответните власти. В момента има 12 ваксини срещу COVID-19, които се намират на същия етап от клиничните изпитвания.

По време на трета фаза се тестват десетки хиляди доброволци, като изследователите ги разделят на две групи – едната получава истинската ваксина, а другата – плацебо. Дори самото набиране на кандидати за участие може да отнеме много време.

Фармацевтичната компания „Moderna“ включи над 30 000 души в трета фаза. „Pfizer“ и „BioNTech“ – повече от 43 000. Екипът на Оксфордския университет и „AstraZeneca“ проведе своите тестове върху 11 000 доброволци. Учените дават на всеки участник нужната доза ваксина или плацебо (и трите компании са разпределили приема в две дози, с интервал от няколко седмици между приемите). След това хората се връщат към нормалния си начин на живот, но изследователските екипи следят стриктно здравословното им състояние и дали някой от тях проявява симптоми на COVID-19. Случаите на разболели се участници се наричат „събития“ и трябва да бъдат лабораторно доказани.

Степента на ефективност се изчислява спрямо броя заболели

Колко събития определят степента на ефективност на дадена ваксина? Вероятно повечето биха отговорили: „По-малко от едно.“ В някои случаи обаче те са десетки.

• Ако броят заразени е еднакъв при двете групи, то изпитването приключва рано и се обявява за безрезултатно. 
• Ако разликата е малка, фазата може да се удължи, колкото е нужно.
• Ако броят на инфектираните е много по-малък обаче, екипът има пълно основание да кандидатства за ускорено одобрение.

Компанията „Moderna“ обяви, че окончателният брой на потвърдените случаи с COVID-19 е 151, а от „Pfizer“ и „BioNTech“ съобщиха за 164 случая. Учените имат възможността да проследят прогреса си, като се възползват от услугите на независими комисии за мониторинг, докато тече клиничната фаза.

Клиничните изпитвания се провеждат така, че нито организаторите, нито доброволците знаят кой получава истинската ваксина и кой – плацебо. Тук се намесва независимата комисия за оценка на прогреса, която има право да разреши на екипа да участва в разпределението на ваксини и плацебо.

Обикновено фармацевтичните компании информират в самото начало независимата комисия за очаквания брой заболели, както и за интервалите, през които искат да се извършват съответните междинни проверки. По този начин се предотвратява нерегламентирана промяна на желаната крайна цел от страна на учените.

Експертите от Оксфордския университет и „AstraZeneca“ заявиха, че ефективността на ваксината им е изчислена на база 131 инфектирани с коронавирус. От „Moderna“ оценяват ефективността си на база междинно преброяване и установени 95 болни, а изследователите от „Pfizer“ и „BioNTech“ достигат още по-голям брой от 170 случая.

Междинният анализ на „Moderna“ разкрива, че от 95-те събития (заболели с COVID-19 доброволци) 90 са от плацебо групата и само 5 – от получилите истинска ваксина; от 170-те заразени по време на клиничната фаза на „Pfizer“ и „BioNTech“ 162 са от плацебо групата и едва 8 – от реално ваксинираните.

Ръководството на „AstraZeneca“ не е обявило как точно се разпределят заболелите между двете групи.

Важни аспекти от изявленията на компаниите 

1. Резултатите са оповестени в медиите, а не в научни доклади, проверени и съгласувани с други представители на научните среди. Ръководствата уверяват обаче, че това ще бъде направено, след като приключат изпитанията.

2. Отчетената ефективност касае основно защитата срещу болестта, тоест ваксината би предпазила човек от разболяване. Тя не се отнася за инфекцията, което означава, че той може да не е болен, но да е преносител на вируса.

3. Сред най-тревожните факти за новооткрития коронавирус SARS-CoV-2 е, че той може да се разпространява, без човекът да развие симптоми, или ако такива се появят, те да бъдат леки.

Макар че екипът на Оксфорд и „AstraZeneca“ следи постоянно състоянието на доброволците за възможна инфекция, все още не е ясно как разработваните препарати предпазват срещу инфекция, а не само срещу болестта COVID-19.

Според Холи Джейнс, професор по биостатистика към изследователския център за ракови заболявания „Fred Hutchinson“, от статистическа гледна точка заключенията на учените потвърждават само, че ваксините са високоефективни срещу болестта. Тя допълва: „Ако по време на дадено клинично изпитване със 100 000 участници, 164 се разболеят, а в друго, което включва само 2 000, броят им е също 164, резултатите биха били еднакви по отношение на ефективността.“

Към настоящия момент клиничните изпитания, провеждани в САЩ, отчитат нарастващ брой заболели, което се дължи на неконтролираното разпространение на коронавируса в цялата страна.

Какво още трябва да знаем за клиничните изпитвания на ваксината срещу COVID-19?

Ако само няколко дузини случаи са достатъчни, за да се изчисли ефективността, защо тогава компаниите трябва да провеждат толкова мащабни клинични изпитвания? Една от причините е напълно обяснима и съвсем практична. Колкото повече са доброволците, толкова по-бързо ще се увеличи броят на събитията със заболели по време на клиничната фаза.

Натали Дийн, професор по биостатистика в Университета на Флорида, уточнява: „За разлика от експериментите, при които умишлено се заразяват хора, при стандартните изпитвания за ефективност участниците са изложени на същите рискове в обществото, като всички останали. Ето защо е нужно да бъдат включени голям брой доброволци.“

Друга причина за мащабните изпитвания е, че ефективността не е единственият показател, който е обект на проучване по време на трета клинична фаза. На този етап се анализира степента на безопасност, вероятността от усложнения и как биха могли те да бъдат предотвратени. „Отчетеният малък брой заболели участници нямаше да бъде факт, ако тестванията включваха ограничен брой хора“, продължава проф. Джейнс.

Например, синдромът на Гилен-Баре е рядка форма на автоимунно заболяване, което се асоциира с противогрипната ваксина. След като експертите доказаха, че връзка между тях наистина съществува, те положиха огромни усилия, за да намалят броя на ваксинираните с подобно усложнение от 1 на 100 000 в началото до около 1 на 1 милион днес. Благодарение на учените сега много по-често хората се разболяват от синдрома на Гилен-Баре заради самия грип, а не заради поставената им ваксина, което означава, че е по-безопасно човек да се ваксинира, отколкото да се зарази с грип.

Ваксините са безопасни

Според междинните проверки от страна на независимите комисии ваксините и на трите компании са безопасни и не крият сериозни рискове за здравето. По време на една от клиничните фази на „AstraZeneca“ настъпиха неврологични усложнения при двама от участниците, които наложиха временно прекратяване на тестването. След като стана ясно, че няма връзка между случилото се и поставените ваксини, то продължи.

В продължение на 2 месеца учените трябва да следят здравето на доброволците, за да съберат достатъчно данни за безопасност и да кандидатстват за ускорено разрешение за използване на територията на САЩ. Екипът на „Pfizer“ и „BioNTech“ вече го направиха, а останалите фармацевтични компании очакват да подадат документи до броени седмици.

Продължителен мониторинг на доброволците

Проследяването на участниците не трае само 2 месеца. За да са сигурни в ефекта и безопасността на своята ваксина, експертите от „Pfizer“ и „BioNTech“ се ангажират с двугодишен мониторинг, а екипът от „AstraZeneca“ – с едногодишен.

Клиничните изпитания имат още една цел – да разкрият до каква степен ваксините повлияват състоянието не само на пациенти с леки, но и на такива с тежки симптоми. Организаторите от „Pfizer“ и „BioNTech“ докладваха за общо 9 тежки случая на COVID-19 в плацебо групата и един тежък случай в другата група.

„Moderna“ съобщи, че всички 11 тежки случая при тях са само на хора от плацебо групата, а „AstraZeneca“ обяви, че нямат доброволец с тежка симптоматика, който е получил истинската ваксина.

Макар данните да сочат, че ваксините имат много добър ефект върху пациенти в по-тежко състояние, те не са достатъчно категорични, за да бъдат използвани в анализите на екипите.

Проф. Джейнс разкрива: „По-надеждно е да оценим ефективността на дадена ваксина по отношение на самото заболяване, отколкото конкретно по отношение на тежкото му протичане, защото отново стигаме до броя настъпили събития (заболели доброволци) във всяка от групите.“

От друга страна е напълно възможно ваксинирани доброволци да са се инфектирали, но болестта да протича безсимптомно или с много леки симптоми, поради което те да не са с потвърдена до момента диагноза COVID-19. На седмична база екипът на Оксфорд и „AstraZeneca“ взема проби от участниците, които е възможно да са отчели сред тях инфектирани, но с леки симптоми на болестта. Клиничните изпитания на„Moderna“ и “Pfizer“/ „BioNTech“ обаче отчитат само броя участници, които проявяват симптоми и на по-късен етап диагнозата им е потвърдена.

Според Джейнс е напълно възможно броят на инфекциите да е значително по-голям, отколкото този на докладваните събития. Още по-голям е броят на хората в контакт със заразени. В края на този сложен процес, тя заявява, че ще обхванат всички инфекции, но кога точно ще се случи това, все още не е известно на никого.

Ако хората се ваксинират с препарат, който предпазва от развитие на болестта COVID-19, но не спира пренасянето на вируса, то ограничението на разпространението му ще продължава да бъде проблем. При положение, че след одобрението броят дози от ваксината ще бъде ограничен, последствията могат да бъдат тежки. Докато се ваксинират повечето хора по света ще изминат месеци. Това означава, че междувременно ваксинираните ще трябва да продължават да носят предпазни средства и да спазват дистанция, за да ограничат заразата.

Извън контекста на клиничните изпитания, провеждани от Оксфорд/ “AstraZeneca“, „Moderna“ и „Pfizer“/ „BioNTech“, здравните власти продължават да следят напредъка и на другите фармацевтични гиганти. Например, компанията „Johnson & Johnson“ работи върху ваксина, чийто прием е еднократен. Ако тя отговори на високите изисквания за ефективност и безопасност, много от административните предизвикателства, свързани с двукратния прием, ще отпаднат.

Не бива да се забравя и специфичното изискване за съхранение на препарата на „Pfizer“ и „BioNTech“ при -70°С, което допълнително би затруднило нейното транспортиране до различни части на света.